【摘要】  目的 探讨缺血修饰清蛋白(IMA)和超敏C反应蛋白(hsCRP)在急性冠状动脉综合征(ACS)早期诊断中的意义.方法 选取稳定型心绞痛(SAP)和ACS病人共60例,于入院后即刻取血测定其血清IMA及hsCRP的变化,并与20例健康查体者(对照组)进行比较.结果 ACS病人血清IMA与hsCRP水平显著高于对照组(t′=11.20、5.87,P<0.01),急性心肌梗死(AMI)、不稳定型心绞痛(UAP)及SAP病人IMA和hsCRP水平比较,差异有显著性(F=32.49、15.54,q=2.44~11.38,P<0.01、0.05).ACS病人IMA与hsCRP水平呈正相关(r=0.611,P<0.01).ACS病人IMA的ROC曲线下面积(AUCROC)为0.983,在最适诊断参考值为23.04 μg/L时,诊断的灵敏度为90%,特异度为90%,约登指数为0.80,阳性似然比为9.00,IMA的阳性预测值及阴性预测值分别为94.74%和81.82%.hsCRP的AUCROC为0.842,在最适诊断参考值为3.34 mg/L时,诊断的灵敏度为67%,特异度为85%,约登指数为0.52,阳性似然比为4.50.CRP的阳性预测值及阴性预测值分别为90.00%和56.67%.结论 血清中IMA 和hsCRP水平升高与心肌缺血程度有密切关系.IMA可作为急性心肌缺血的早期诊断指标,对ACS具有较高的早期诊断价值和准确度,并且明显提高了对ACS早期诊断的灵敏度.
　　【关键词】  冠状动脉疾病;C反应蛋白质;缺血修饰清蛋白;诊断
　　急性冠状动脉综合征(ACS)临床表现为不稳定型心绞痛(UAP)、ST抬高的心肌梗死(STEM)和无ST抬高的心肌梗死(NSTEM),具有发病急、变化快、临床表现与危险性不一致等特征.急性心肌缺血是引起ACS的常见机制,心肌缺血时间延长将导致心肌细胞损伤破坏.现有的生化标志物在短期和可逆的缺血发作时,其水平不升高,因而不利于在ACS早期心肌损伤可逆阶段进行诊断[1].缺血修饰清蛋白(IMA)在心肌缺血发生后5~10 min迅速升高[2],可在ACS早期可逆阶段检出,有利于ACS的早期诊断,其作为灵敏的缺血指标在国外已受到广泛关注,但在国内的研究才刚刚起步.C反应蛋白(CRP)是机体非特异性炎症反应的生物学标记物.局部及全身性炎症是导致动脉斑块破裂引起ACS的主要原因之一[3].CRP的浓度变化可反映动脉粥样硬化的病变程度,预测冠状动脉性心脏病(CHD)事件的发生.本文通过对ACS病人及健康体检者血清IMA和超敏CRP(hsCRP)进行检测,以探讨ACS与IMA及hsCRP的关系.现将结果报告如下.
　　1  资料和方法
　　1.1  一般资料
　　1.1.1  病例组  根据WHO诊断标准,选择ACS病人40例,其中急性心肌梗死(AMI)病人20例,男11例,女9例,平均年龄(58.70±8.15)岁;UAP病人20例,男11例,女9例,平均年龄(59.50±8.39)岁.另选稳定型心绞痛(SAP)病人20例,男10例,女10例,平均年龄(63.30±6.17)岁.以上各组均为2008年2~5月青岛大学医学院附属医院心内科与急诊内科初次入院病人.
　　1.1.2  对照组  20例,均为与ACS病人同期的健康体检者,其中男11例,女9例,平均年龄(60.15±7.58)岁.
　　各病例组均排除心肌病、肿瘤、感染、肝肾功能不全、糖尿病和自身免疫性疾病.对照组无心、肺、肝、胃和自身免疫性疾病病史.所有研究对象的年龄、性别比较,差异均无统计学意义(P>0.05).
　　1.2  检测方法
　　所有入选病人均于胸痛发作6 h内采静脉血4 mL,37 ℃水浴20 min后,3 000 r/min离心10 min分离血清,分装部分血清保存于-20 ℃冰箱用于IMA检测,血清IMA采用ELISA法测定,试剂盒由美国ADL公司提供;采血当日采用散射速率比浊法检测hsCRP,试剂由北京利德曼生化技术有限公司提供.
　　1.3  统计学处理
　　所有资料均采用SPSS 11.5软件包进行分析,对主要统计指标均进行正态性检验,正态分布的各统计指标用±s表示,均数之间比较采用方差分析及t检验,各组间多重比较方差齐的用SNK检验, 方差不齐的用Tamhane T2检验,并采用线性相关分析.指标的灵敏度、特异度及界值通过受试者工作曲线(ROC)来确定.
　　2  结果
　　2.1  ACS病人血清IMA和hsCRP水平的变化
　　本文ACS病人血清IMA与hsCRP水平均显著高于对照组(t′=11.20、5.87,P<0.01).AMI、UAP及SAP病人IMA和hsCRP水平比较,差异有显著性(F=32.49、15.54,q=2.44~11.38,P<0.05、0.01).见表1.
　　2.2  ACS病人 IMA与hsCRP之间的相关关系
　　对40例ACS病人血清IMA与hsCRP水平进行线性相关分析,IMA与hsCRP水平呈正相关(r=0.611,P<0.01).
　　2.3  IMA及hsCRP浓度对ACS病人的诊断价值
　　ACS病人IMA曲线下面积(AUCROC)为0.983,选IMA 23.04 μg / L为诊断界点,灵敏度为90%,特异度为90%,此时灵敏度与特异度之和最大,约登指数为0.80,阳性似然比为9.00,IMA的阳性预测值(PPV)及阴性预测值(NPV)分别为94.74%和81.82%.hsCRP AUCROC为0.842,其灵敏度、特异度、约登指数、阳性似然比、PPV及NPV均低于IMA.两指标AUCROC比较,有显著性差异(U=2.0,P<0.05).AMI和UAP病人IMA AUCROC 均大于0.9,且其灵敏度、特异度、约登指数、阳性似然比、PPV及NPV均高于hsCRP.见表2~4.
　　表1  各病例组间血清IMA与hsCRP水平的变化(略)
　　与对照组比较,※t′=11.20、5.87,P<0.01;AMI、UAP及SAP组之间比较, F=32.49、15.54,△q=2.44~11.38,P<0.05、0.01
　　表2  ACS病人IMA与hsCRP诊断价值的比较指标诊断参考值灵敏度(略)
　　表3  AMI病人IMA与hsCRP诊断价值的比较指标诊断参考值灵敏度(略)
　　表4  UAP病人IMA与hsCRP诊断价值的比较指标诊断参考值灵敏度(略)
　　2.4  IMA及hsCRP浓度对SAP病人的诊断价值
　　IMA及hsCRP AUCROC分别为0.598和0.573.因此,该两指标均对SAP无诊断价值(P>0.05).
　　3  讨论
　　近年来,ACS在我国的发病率和死亡率呈迅速上升趋势,在急诊病人中,以胸痛就诊而未收入院的超过50%是因为未能诊断为ACS,致使延误治疗,并发展为心肌梗死.因此,如何做到对ACS病人早期快速诊断、及早治疗,以降低病残率、死亡率,尤为重要.目前,广泛用于临床的心肌损伤标志物,如心肌肌钙蛋白(cTn)、肌红蛋白(Mb)和肌酸激酶同工酶(CKMB)均在心肌坏死后血液中浓度才升高,不利于在ACS早期心肌损伤可逆阶段做出诊断.IMA 是一个在心肌缺血早期就有变化的敏感生化指标,IMA是人血清清蛋白流经缺血组织时产生的.当组织缺血和再灌注时,由于组织局部反应性氧化产物增多、酸中毒、细胞膜上各种离子泵破坏等变化,导致清蛋白结构发生改变,与过渡金属钴离子结合的能力下降,这种因结构改变而与过渡离子结合能力下降的清蛋白称为IMA.与传统的心肌坏死指标不同,IMA在心肌缺血发作后5~10 min血中浓度即可升高,能够明确早期缺血的诊断,对早期干预治疗、改善病人的预后和减少病死率有重要的价值.SINHA等[4]评估了急性胸痛发生3 h内就诊的208 例病人的IMA、ECG 和cTnT,并对IMA、ECG 和cTnT 三项指标进行单项和多项联合评估, 并分析了与最终临床诊断的相关性.结果显示,对ACS 检出的灵敏度IMA为ECG 的2倍、cTnT的4倍.如果将IMA 和cTnT 或ECG 联合检测,灵敏度分别为90%和92%.如果这三项指标联合应用,其诊断灵敏度可达95%.确诊的ACS 病人中有65%表现为cTnT 正常,其中仅32%有ECG 异常,而IMA 的确诊率可高达91%.在UAP病人中,IMA 单独使用的灵敏度相同于IMA和ECG 联用.因此IMA 对急性胸痛病人心肌缺血诊断有极高的灵敏度.本研究结果表明,ACS组IMA水平明显高于SAP组及对照组,AMI组IMA水平显著高于UAP组,提示IMA水平与心肌缺血的严重程度密切有关.当根据最佳灵敏度和特异度的原则选取最适界值点为23.04 μg/L时,其灵敏度为90%,特异度为90%,约登指数为0.80,阳性似然比为9.00,IMA的PPV及NPV为94.74%和81.82%,AUCROC为0.983.ROC曲线分析结果表明,IMA是早期诊断ACS的灵敏指标,并具有较高的诊断准确性.
　　CRP是急性炎症反应的一种应激性蛋白,在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用,并与动脉粥样硬化的严重程度有关[7].CRP已被公认是一种炎症灵敏性反应指标,参与局部或全身炎症反应,且与CHD特别是ACS有一定的相关性.冠状动脉斑块内炎症反应在急性冠状动脉血栓形成中起重要作用,而且病变部位的炎症反应先于心血管事件之前,CRP 的升高是发生在炎症早期6~8 h内,血清CRP迅速升高并在48~72 h达到高峰[8],持续时间为1周,且几乎与炎症和组织损伤程度呈正比.局部的炎症细胞通过分解纤维帽中的各种基质蛋白使纤维帽变薄而易于破裂,斑块的破裂是发生ACS的关键.因此,CRP的升高可预测ACS的发生.
　　本研究结果显示,SAP组、UAP组和AMI组hsCRP水平依次递增,且差异有显著性,表明炎症反应随着CHD病人的病程恶化程度而增强.随着hsCRP的升高,CHD的病情就越重,对不同类型的CHD诊断价值越大,说明炎症反应在CHD的发生发展过程中起着重要作用.本文结果显示,ACS组hsCRP水平明显高于对照组.AMI组与UAP组比较有明显差异,表明ACS病人体内存在炎症反应.其可能的机制为:CRP可增加内皮黏附分子和单核细胞诱导蛋白1的表达,促进巨噬细胞吸收LDLC,促进单核细胞活化.SAP组病情稳定,无冠状动脉内的炎症激活过程,因而没有hsCRP的显著升高.在ROC曲线上,当根据最佳灵敏度和特异度原则选取最适界值点为3.34 mg/L 时,其灵敏度为67%,特异度为85%,约登指数为0.52,阳性似然比为4.50,hsCRP的PPV及NPV分别为90.00%和56.67%,AUCROC为0.842.因此,从AUCROC看,hsCRP可用于诊断ACS,但其灵敏度较差,漏诊率较高,应与其他指标联合应用,不宜单独作为一项诊断指标.
　　根据ROC曲线分析,AUCROC在0.7~0.9时有一定的准确度,AUCROC大于0.9时具有较高的准确度.本文的研究结果显示,ACS病人IMA的AUCROC为0.983,且AMI及UAP病人IMA的AUCROC均大于0.9,故IMA对ACS的早期诊断具有较高的准确度,IMA值越高,ACS的可能性就越大.ACS病人hsCRP的AUCROC为0.842,对ACS的早期诊断具有一定的准确度.IMA对ACS病人早期诊断的灵敏度、特异度、AUCROC、约登指数、阳性似然比、PPV和NPV均高于明显hsCRP,并且两指标AUCROC比较,差别有显著性.因此,IMA对ACS早期诊断价值要明显优于hsCRP.
　　IMA和hsCRP在ACS的发病机制中都发挥了重要的作用,通过检测ACS病人血清IMA和hsCRP水平变化,对于及早发现并控制ACS的病情发展具有重要临床意义和广阔的应用前景.目前,我国在该领域的研究尚处于起步阶段,对其在不稳定斑块中的作用机制及临床应用等方面还需进一步深入研究.
　　【参考文献】
　　[1]王元松,刘成玉. 血清cTnI、CKMB、和Mb浓度动态变化对急性心肌梗死的诊断价值[J]. 青岛大学医学院学报, 2008,44(2):157161.
　　[2]BAROR D, LAU E, WINKLER J V. A novel assay for cobaltalbumin binding and its potential as a marker for myocardial ischemia preliminary report[J]. J Emerg Med, 2000,19(4):311315.
　　[3]CONTI C R. Updated pathophysiologic concepts in unstable coronary artery disease[J]. Am Heart J, 2001,141(2):1214.
　　[4]SINHA M K, ROY D, GAZE D C, et al. Role of ischemia modified albumin a new biochemical marker of myocardial ischemia in the early diagnosis of acute coronary syndromes[J]. Emerg Med J, 2004,21(1):2934.
　　[5]孙烈,张钲,白峰,等. 关于C反应蛋白与冠状动脉粥样硬化性心脏病关系的临床研究[J]. 中华心血管病杂志, 2001,29(8):499.
　　[6]杨胜利,何秉贤. C反应蛋白与冠心病[J]. 中华心血管病杂志, 2001,29(3):187188.