【摘要】 慢性阻塞性肺疾病(COPD) 已经成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤和急性呼吸道感染之后,与艾滋病并列的全球第四大死亡原因,死亡率高,社会经济负担沉重,已成为重要的公共卫生问题.本文综述了近几年COPD的药物治性药物研发现状,旨在为临床用药及COPD药物开发提供参考.
　　【关键词】慢性阻塞性肺病 COPD  药物治疗  进展
　　慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease.COPD)是一种不完全可逆的肺通气气流受限,渐进性肺功能恶化,多与气道及肺实质对有害颗粒或气体所产生的伴有炎症性损伤的慢性非特异性炎症反应,临床主要特征为咳嗽、咳痰、气短、喘息和胸闷,小气道阻力增加,肺顺应性下降等.其发病机制较为复杂,主要与肺部的炎性反应、蛋白酶系统失衡、氧化应激反应有关.近年来由于人类生存环境的恶化,COPD的发病率和死亡率逐年攀升,带来了巨大的医疗负担.戒烟被认为是唯一能减缓COPD进展的有效措施.药物治疗用于预防和控制症状,减少急性加重的频率和严重程度,提高运动耐力和生活质量.迄今为止,COPD的确切发病机制仍不清楚,但随着对COPD发病机制认识的深人,发现COPD主要与肺部的炎性反应、蛋白酶系统失衡、氧化应激反应有关,可以选择的药物越来越多,近期大规模的随机试验结果表明,药物治疗有可能逆转COPD肺功能下降[1].
　　1  针对COPD证状药物--支气管舒张剂
　　此类药物成为目前控制COPD症状的主要药物,现在有研究表明,支气管扩张剂可能具有逆转COPD的肺功能下降的作用[2],现在临床上作为一类药物使用.
　　1.1受体激动剂:目前临床上常用短效β2受体激动剂为沙丁胺醇和特布他林,常用的长效β2肾上腺素受体激动剂是沙美特罗和福莫特罗.正在开发的新一代长效B2受体激动剂有AT-2005和吡库特罗,AT-2005与B2受体激动剂具有更高亲和力,能抑制5-羟色胺及组胺诱导的支气管收缩,增加抗炎因子白细胞介素10(IL-10)释放,抑制脂多糖诱导的肿瘤坏死因子(TNF-α)释放等功效[3].
　　1.2抗胆碱类: 目前临床常用抗胆碱能药物是异丙托溴铵可阻通过断气道平滑肌表面M胆碱受体来发挥舒张支气管的作用.噻托溴铵最新近上市的选择性M1和M3受体拮抗药.与异丙托溴铵相比, 噻托溴铵具有舒张支气管作用更强,作用时间更长,且不良反应更少等优点.近期的研究显示噻托溴胺+糖皮质激素+长效β2肾上腺素受体激动剂可降低死亡率[4].正在开发的新一代抗胆碱能药有瑞伐托酯选择性作用于M1受体,支气管扩张作用强,维持时间也长,目前已开始用于治疗哮喘和慢性支气管炎.Las234273对M1和M3受体有高度选择性,能显著抑制迷走神经兴奋引起的支气管收缩[5].
　　1.3茶碱类: 茶碱类药物舒张支气管作用较弱,低剂量的茶碱(血浆茶碱浓度小于10mg/L)是第一个被证明唯一具有免疫调节作用和抗炎作用的支气管扩张剂.临床研究发现茶碱可减轻COPD患者气道炎症,改善COPD稳定期的肺功能[6]现在研究发现新一代甲基黄嘌呤衍生物有着更强的药理作用,且对肺外其他系统的腺苷受体亲和力低,因而不良反应较少等优势[7].但由于此类药具有效药物浓度和中毒浓度较接近,使用时应注意不良反应,现在主要用于二线用药使用.
　　2  针对COPD病因药物
　　2.1 抗炎类药物
　　2.1.1 糖皮质激素:目前临床常用的有布地奈德、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、氟尼缩松、糠酸莫米松和环索奈德等7种糖皮质激素,现在糖皮质激素主要是和气管扩张剂联合吸入应用在COPD 和哮喘的治疗中,但治疗COPD不如治疗哮喘有效,且糖皮质激素潜在的多种不良反应,全身性糖皮质激素仅用于治疗急性加重期COPD治疗[8].
　　2.1.2 选择性的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂:由于茶碱类非选择性的磷酸二酯酶4抑制剂毒副作用太大,研究者发现选择性的磷酸二酯酶4抑制剂对磷酸二酯酶亲和力低而表现出较高的选择性和较强的治疗作用[9],目前已经成功开发出的两种新的PDE抑制剂:西洛司特和罗氟司特在国外已进入临床应用,进入Ⅱ期临床试验的有口服制剂ICA85、CC 10004(Celgene)和吸人制剂AWD12-281,进入I期临床试验的有MEM一1414和ND1251,大量研究目前正在进行中[10].
　　有研究表明选择性磷酸二酯酶4抑制剂[11,12]西洛司特(cilomilast),扩大了抗炎效应,有效改善肺功能和提高生命质量,延缓COPD恶化的发生.主要作用于COPD患者支气管收缩、气道重塑和黏液高分泌,观察发现口服cilomilast 6个月后可以提高肺功能和生活健康状况,降低疾病的恶化率其具有耐受良好,不良反应轻微且可自陷.
　　2.1.3 炎性介质拮抗剂
　　2.1.3.1 白三烯受体拮抗剂:白三烯是COPD气道炎症中的主要炎性介质之一,白三烯受体拮抗剂治疗COPD具有一定的效果[13].现已上市的主要有孟鲁司特、扎鲁司特、普鲁司特,均为Cys-LTs受体拮抗剂,新型Cys-LTs受体拮抗剂SB201146可抑制COPD患者痰上清液趋化健康人外周血中性粒细胞.目前已开发出多种LTB-4抑制药在开发中,但长期应用白三烯受体拮抗剂能否改善COPD患者的生存率、复发率及其预后尚未见报道,需临床观察考证[10].
　　2.1.3.2 TNF抑制药:TNF-α参与介导COPD气道炎性反应形成,人TNF单克隆抗体目前正试验用于治疗COPD,但由于机体会产生抗体而且需要反复注射,可能会限制它的长期使用.比尼酮是一种TNF抑制药可能会对COPD具有治疗作用,用比非尼酮预处理的豚鼠对抗原诱导和非抗原内毒素诱导的肺部炎症均有抑制作用,表明该药能抑制过敏或非过敏炎症的细胞募集,而且其抗炎活性不依赖于对TNF-α的抑制[14].但比尼酮临床应用报道还很少,其有效性及安全性仍待试验证明.
　　2.2 抗氧化类药物
　　2.2.1 N乙酰半胱氨酸(NAC):试验研究发现,N-乙酰半胱氨酸可降低COPD反复加重的频率,长期使用乙酰半胱氨酸可预防COPD急性发作[15].目前更有效的抗氧化药正在开发中,其中包括性质稳定的谷胱甘肽复合物BX251072.,但尚缺乏长期、多中心临床研究结果,在后同类临床研究尚无肯定的结论.
　　2.2.2 他汀类:辛伐他丁能显著降低循环中共轭二烯水平,并增加谷胱甘肽过氧化物酶的活性具有维持抗氧化状态和肺组织结构的功效,对急性肺损伤可能具有抗氧化保护作用[16].从目前已发表的文献来看,他汀类药物对COPD的治疗是有益的,但仍缺乏有针对性的对照研究来证实[17,18].
　　2.3 蛋白酶抑制剂
　　2.3.1 α-抗胰蛋白酶(α-AT):α-AT缺乏和COPD之间有密切关系:重组人内源性胰蛋白酶抑制药DX2890对中性粒细胞弹性蛋白酶抑制作用明显高于其他弹性蛋白酶抑制药,现已用于治疗支气管炎、哮喘、肺气肿和急性呼吸窘迫综合征的研究[19].
　　2.3.2 中性粒细胞弹性蛋白酶抑制药(NEI):目前已开发出非肽抑制药如ONO-5046和NEI如ICl200355.无论是通过吸人给药还是全身给药途径,在实验动物中均可以抑制中性粒细胞弹性蛋白酶诱导的黏液分泌和肺损伤,对COPD显示出较好的治疗前景[20].
　　2.3.3 选择性p38-α-激酶抑制剂:研究表明COPD患者肺泡巨噬细胞p38激酶活性增加.选择性p38-α-激酶抑制剂GW856553可以抑制患者COPD白细胞介素8在外周血液单个核细胞中的产生,以及脂多糖-诱导的血液单核细胞中p38激酶的活性.同时取得了与白细胞介素8同样的有效降低类固醇浓度的抑制作用和增加地塞米松对p38激酶活性的抑制效果[21].
　　2.3.4 其他
　　近年来,MMPs和其抑制剂TIMPs系统在COPD发病中的作用倍受重视,近期研究认为MMP12中的一种可溶性核蛋白的小等位基因rs2276109与COPD的发病危险性相关[22].环氧合酶2(COX2)在COPD患者气道中起负调节作用,其抑制剂可能对COPD具有疗效[23].硫氧还蛋白一1(TRx一1)能够减少肿瘤坏死因子(TNF)-α和基质金属蛋白酶(MMP)-12形成,降低氧化损伤和抑制炎症反应,从而可能起到预防或治疗COPD的作用[24].
　　3  辅助用药
　　3.1 抗生素
　　细菌感染是引起COPD急性加重最常见的原因,抗生素治疗可明显缩短急性发作病程,对于高危个体在高危状态的预防性抗生素治疗应纳入到标准治疗策略[25].β-内酰胺类或大环内酯类抗菌药物是急性COPD治疗中的传统药物.由于抗药性的产生,新喹诺酮类抗菌药物逐渐取代它们作为一线药物在用.
　　3.2 祛痰药
　　祛痰药虽然对用力肺活量的下降趋势无明显影响,但其能够有效降低慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重和住院概率,减少功能残气量,改善生活质量[26].现在临床常用的祛痰药包括标准桃金娘油和盐酸氨溴索等.最新的研究表明,部分黏液调节剂如Acebrophylline、氨溴索同时还具有增强纤毛的黏液清除功能,促进肺泡表面活性物质生物合成,协同抗生素作用,清除自由基,抗氧化,抗炎等多种作用[27].
　　4  小结
　　由于COPD病理过程及复杂的发病机制,至今缺乏可以逆转病情进展的药物.目前,临床上西医主要治疗方法以内科药物治疗为主[28],如β2-受体激动剂、M胆碱受体阻滞剂、磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂、糖皮质激素等单用或联户应用,现在研究发现联合应用的效果更好副作用相对较小.传统中医则采用辩证治疗,主要疗法有祛痰理肺,益气固表;活血化瘀;温阳散寒;健脾补肾,扶正补虚;培土生金,补益肺脾综合作治疗慢性阻塞性肺疾病[29];特色治疗方法针灸治疗以及穴位注射,穴位敷贴等[30].目前为止药物治疗依然是治疗COPD主要方法,本文综述了COPD治疗药物研究的境况,我们希望能够有更多疗效确切副作用小的药物能够开发出来用于临床造福人类.
　　参 考 文 献
　　[1] Allain YM,Giraud F,Huchon G,et a1.Pharmacological treatment of  stable chronic obstructive pulmonary disease[J].Presse Med,2009,38(3):432-444.
　　[2] Bailey WC,Tashkin DP.Pharmacologic therapy:Novel approaches for chronic obstructive pulmonary disease[J].Proc Am Thorac Soc,2007,4(7):543-548.
　　[3]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.增强信心,正确认识,合理治疗--开创慢性阻塞性肺疾病防治的新局面[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):3-5.
　　[4]Lee TA,Wilke C,Joo M,el a1.Outcomes associaled with liotropium use in patients with chronic obstructive puhnonary disease[J].Arch Intern Med,2009,169(15):1403-1410.
　　[5]魏然.慢性阻塞性肺疾病药物治疗进展[J].医药导报,2010,2(2):182-185.
　　[6]原红,董莉,张英民..茶碱对慢性阻塞性肺疾病稳定期诱导痰白细胞介素-8及肺功能的影响[J].中国实用医药,2011,6(5):28-29.
　　[7]李周平.慢性阻塞性肺疾病治疗进展[J].实用医院临床杂志,2007,1(4):25-26.
　　[8]周新.慢性阻塞性肺病急性加重的诊断与药物治疗进展[J].临床肺科杂志,2007,12(4): 319-320.
　　[9]汤慧芳,陈季强,王鹏. 磷酸二酯酶4作为抗炎药物靶点的研究现状及未来发展方向[J].中国药科大学学报,2006,37(1):9-13.
　　[10]朱峥.COPD 的药物治疗进展[J].临床肺科杂志,2011, 16(4):585-586.
　　[11]Martina SD,Ismsil MS,Vesta KS?Cilomilast:orally active selective phosphodiesterase-4 inhibitor for treatment of chronic obstructive pulmonary disease [J].Ann Pharmacother,2006,40(10):1822-18828.
　　[12]Rennard SI,Schachter N,Strek M,et a1.Cilomilast for COPD:re-suits of a 6-month,placebo-controlled study of a potent,selective in?hibitor of phosphodiesterase 4[J].Chest,2006,129(J):56-66.
　　[13]曾大雄,黄建安.白三烯受体拮抗剂治疗慢性阻塞性肺疾病的临床展[J]. 2011,32(10:25-28.
　　[14]马国尔,郑金旭.中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂研究现状[J].国际呼吸杂志.2006,26(4):257-259.
　　[15]Decramer M,Rutten-Van MM,Dekhuljzen PN,et a1.Effects of Nacetyl cysteine on outcomes in chronic obstru ctive pulmonary disease(bronchitis randomized on NAC cost-utility study,BRONCUS):arandomised placebo-controlled trial[J].Lancet,2005,365:1552-1560.
　　[16]Molcanyiova A,StancakovaA,Javorsky M,et a1.Beneficial effect of Simvastatin   treatment on LDL oxidation and antioxidant protection is more pronounced in combined hyperlipidemia than in hypercholes-terolemia[J].Pharmaeol Rcs,2006,54(3):203-207.
　　[17]Janda S,Park K,FitzGerald JM,et a1.Statins in COPD:a systematic review[J].Chest,2009,136(3):734-743.
　　[18]蔡晓婷,时国朝.他汀类药物治疗慢性阻塞性肺疾病的作用[J].中华结核与呼吸杂志,2011,34(4):299-301.
　　[19]BRIGGS D J R.COVEI.LI H,LAPIDUS R,el a1.Improved daytime spirometric efficacy of tiotropium compared with salmeterol in patients with COPD[J].Pulm Pharmacol Ther,2005,18(6):397-404.
　　[20]SALPETER S R,BUCKLEY N S.Systematic review of clinical outcomes in chronic obstructive pulmonary disease:beta-agonist use compared with anticholinergics and inhaled corticosteroids[J].Clin Rev AUergy lmmunol,2006,3 1:219-230.
　　[21]MarwickJA,Caramori G,Stevenson CS,et al.Inhibition of PI3Krestores glucocorticoid fuction in smoking-induced airway inflammation in mice[J].Am J Respir Crit Care Med,2009,179(7):542-548.
　　[22]Hunninghake GM,Cho MH,Tesfaigzi Y,et a1.MMP12,lung function,and COPD in high-risk populations[J].N Engl J Med,2009,361(27):2599-2608.
　　[23]Vassallo R,Kroening PR,Parambil J,eta1.Nicotine and oxidative cigarette smoke constituents induce immune-modulatory and proin-?flammatory dendritic cell responses[J].Mol Immunol,2008,45(12):3321-3329.
　　[24]Sate A,Itoshino Y,Hara T,et a1.Thioredoxin一1 ameliorates cigarette smoke-induced lung inflammation and emphysema in mice[J].JPharmacol Exp Ther,2008,325(2):380-388.
　　[25]Chelidze K,Jgarkava M.Antibacterial therapy of acute infectious exacerbationot chronic obstructive pulmonary disease[J].GeorgianMed News,2008(159):27-30.
　　[26]关伟杰,郑劲平.祛痰药物用于慢性阻塞性肺疾病治疗的临床评价[J].2011,32(1):22-27.
　　[27]LEUPOLDT A,TAUBE K,SCHUBERT S,et a1.Helpful depopulate dyspnea of exercising distraction attention in patients with COPD[J].Chest,2007,123:1506-1512.
　　[28]邓万定,余琪,金方.治疗哮喘或慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺疾病药物的研究进展[J].中国医药工业杂志,2008,39(11):855-859.
　　[29]郭美珠,杨志新,肖燕倩.中药治疗慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺疾病机理研究进展[J].中医药学报,2009,37(5):105-108.
　　[30]丁旭春,王真.慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺疾病稳定期中医药治疗的现状[J].浙江中医药大学学报,2008, 32(1):131-132.