口服固体制剂产品生产过程中防止交叉污染及混淆的探讨
　　摘 要 :本文通过对厂房设施、设备、管理制度、人员培训等方面进行研究探讨,以防止口服固体制剂产品生产过程中的交叉污染以及混淆.
　　关键词 :口服固体制剂, 防止 ,交叉污染, 混淆
　　我国新版药品GMP 于2011 年颁布,新版药品GMP的核心在于最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品[1].交叉污染是指不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染[1].混淆即为混杂,是指因车间平面布局不当及管理不严,造成不合格的原料、中间体及半成品误作合格品继续加工、包装出厂,或生产中遗漏任何生产程序或控制步骤[2].对于口服固体制剂,大部分企业为多品种共线生产,由于剂型生产过程的特殊性,产尘量大,且多数产品外观相类似,产生交叉污染及混淆的风险大.国际人用药品注册和医药技术协调会议(简称ICH)组织于2005 年11 月发布了Q9 指南(ICH Q9)[3],即质量风险管理,通过查找出潜在的风险后防止或降低风险.本文从口服固体制剂产生交叉污染及混淆的潜在风险环节出发,对厂房设施、设备、管理制度、人员培训等方面进行了研究探讨,找到防止口服固体制剂产品生产过程中交叉污染以及混淆的措施,提高口服固体制剂产品的质量.
　　1 厂房、设施设备的有效保障
　　1.1 粉尘扩散控制措施
　　固体制剂生产过程如粉碎过筛、压片、胶囊充填等工序产尘量大,为防止产尘房间的粉尘扩散到其他区域,可以采取如下措施:①生产中有粉尘飞扬的工序,与其他操作室之间应保持相对负压[4],有压差监控;②产尘房间或产尘点设置除尘设施;③净化区域内粉尘较大房间尽量增加新风比,增加换气次数[2];④压片、胶囊填充、整粒等产尘房间采用直排;⑤在原辅料称量过程中存在物料暴露的风险,应考虑原辅料的称量设置专用称量罩.
　　1.2 生产区域合理布局
　　生产区域应该根据功能有效划分,洁净区域可设置为人员净化区域、原辅料前处理区、制粒干燥区、总混区、中间贮存区、压片胶囊充填区、内包装区;并尽量将粉碎过筛与制粒干燥、总混间距离缩短,防止物流运输路线过长易产生粉尘交叉污染及混淆;人物流出入口分开设置;原辅料和包装材料入口分开设置[2] ;各功能间的大小也应该根据产量进行合理布局.例如,中间贮存间极有可能在同一时间存放不同物料,且不同物料还会有不同状态,为了有效管理,防止物料的差错,中间贮存间面积尽可能大,以便于进行有效地物理隔断,防止软隔断易出现的混淆.
　　1.3 设备设施的合理选择与使用
　　设备的选材设计安装应符合生产需求,易清洁、消毒和灭菌,便于生产操作、维修、保养[5].与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀,不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质[6],对于难清洁的部件实行专产品专用,专用部件设有不同编号,生产前双人核对.当然,也可选择密闭性能好、自带粉尘捕集装置的设备,如沸腾制粒机、沸腾干燥机等;固体单元操作之间的移动可以通过卫生级的中间散装容器(IBC)来实现[7].
　　2 各项管理制度及操作规程的细化
　　文件是质量保证系统的基本要素,各项管理制度及操作规程是实施GMP 的关键操作依据,因此,应将防止产品交叉污染及混淆的各项措施及细节在文件中予以体现,使每个相关人员都清楚地知道各项正确操作.现以配料(预处理)工序标准操作规程为例,介绍对于防止交叉污染及混淆的措施:配料标准操作规程必须明确不得同一时间配制不同制剂品种及批号的原辅料;而在粉碎过筛、分装过程,由于产尘量大,需要写明在一种物料的处理过程中,其他物料不应在同一区域,待一个物料处理完对物料袋或物料桶进行清理,去除粉尘移到暂存间后,再对另一个物料进行处理;另外,一次配料结束往往会有多余物料,若这些物料退回仓库,应充分考虑到物料暴露过程可能被活性成分污染的风险,退回时,应该在产品包装上标注何制剂产品专用;在配好料送至制粒间的过程中,应将转运物料所用的容器的外表面擦拭干净,并在每一物料最小包装及容器外设有标签,写明物料名称、规格、批号、重量、日期等信息,以便于制粒岗位人员的核对.
　　3 清洁验证的有效实施
　　药品生产过程中,设备清洁方法不合理,会使后续生产的品种受到前批次产品的污染,从而影响药品的质量,甚至带来毒副作用[8].而清洁验证就是通过科学的方法采集足够的数据,以证明按规定方法清洁后的设备,能始终如一地达到预定的清洁标准[9].当然,随着新版药品GMP的推进及深入,在现有清洁验证工作的基础上,另外还需考虑几点.
　　3.1 科学有效地确定残留限度
　　如何在验证过程中确立被清洗组份允许的残留限量,对于合理评价清洁SOP,确保设备的清洁效果,防止制剂生产过程中的交叉污染十分关键[8].我们以前对于确定残留限度指标通常有三大原则:最低日治疗剂量的0.001 ;残留物浓度限度10 mg/kg ;不得有可见的残留物,但忽视了活性成分的毒性.现《药品GMP 指南》
　　中明确对于制剂产品的活性成分残留水平的接受标准应根据前一产品的药理活性、毒性以及其他的潜在污染因素确定,常用的方法有:一般标准、基于日治疗量的计算标准、基于毒性数据的计算标准[10],为了确认残留限度的科学有效,最大限度地防止交叉污染,可以对三个标准计算评估后选择最严格的限度.
　　3.2 确认清洁有效期
　　容器具、设备等的清洁效果与清洁周期均需经验证后确定[11],应考察设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔及设备清洁后至下一次使用的最大时间间隔[10].
　　3.3 考虑除直接接触药品的生产设备以外部位的清洁验证
　　以往我们通常仅对直接接触药品的生产设备进行清洁后的验证,由于目前大多数企业采用非密闭设备生产,难免在产尘操作区的地面、墙壁、回风口等处积尘,故需对其进行清洁周期及效果的评估,以免产生交叉污染.
　　4 人员的有效培训
　　人是GMP 实施过程中的一个重要因素,其一切活动都决定着产品的质量.而人又恰恰是洁净室最大的污染源[6],所以对于进入洁净区的人员必须进行卫生学的培训,使员工养成良好的卫生习惯和行为规范.例如,在生产中不离岗、不串岗、防止把自身的污染带到其他作业场所[4] 而造成药品之间的交叉污染.当然,为了评估培训的有效性,在人员正式上岗前,口试、笔试或现场实物操作必须考核合格.在上岗后,还须定期不断地对其抽查复试,评估效果,避免人员风险.
　　5 小结
　　综上所述,通过对厂房、设施设备的有效保障;各项管理制度及操作规程的细化;清洁验证的有效实施;人员的有效培训来防止口服固体制剂产品生产过程中的交叉污染及混淆.当然,我们也需要各个生产工序的管理者及生产人员去分析、查找出交叉污染及混淆风险点,在知道什么过程存在哪些风险后,才能最大程度地防止产生药品交叉污染及混淆的可能性.